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小児心臓とマグネシウム

小児心臓麻酔〜各論〜

今回は、小児心臓血管外科患者に対する、マグネシウムに関する周術期管理について考えてみたいと思います。

目次

マグネシウムの総論

生体内のマグネシウムの殆どは細胞内に存在し、細胞外に存在するマグネシウムは全体の1％以下しかない。細胞外のマグネシウムのなかで、血液中のマグネシウムは、55〜70％が蛋白結合型、20〜30%がイオン型、5〜15％が陰イオン結合型として存在している1)。カルシウム同様、イオン型が生態学的な活性が最も高いと考えられている1)。

生体内のマグネシウム量を評価する一般的な方法は、血清マグネシウム濃度の測定である。中央検査室で計測できるため、簡便な方法として臨床現場では頻繁に用いられている。しかし、細胞外液には体内マグネシウム総量の1％しか存在せず、血清中で測定されたマグネシウムは0.3％でしかないため1)、体内マグネシウム総量の評価としての血清マグネシウム値の利用には注意が必要である。また、生体内での活性はイオン型が最も高いと考えられているが、以前はこのイオン化マグネシウムを測定することが難しく、臨床では血液中の総マグネシウム濃度の測定が標準的な検査方法とされてきた。しかし、イオン選択性電極（Ion-selective electrode）をはじめとした近年の技術の進歩により、イオン型を測定することが可能となった。そして、血清総マグネシウム濃度ではイオン化マグネシウムを適切に予測できない症例があることが示されている2,3)。

小児集中治療領域、特に小児心臓外科術後は、人工心肺の影響やループ利尿薬の使用などにより、低マグネシウム血症が発生しやすくなる1)。低マグネシウム血症は、脱力や振戦、興奮、痙攣、不整脈、低カリウム血症、低カルシウム血症の原因となり、特に術後不整脈への関連性が指摘されてきた1)。そこで、以下では、小児心臓外科術後のマグネシウム濃度、マグネシウム製剤の投与についてのエビデンスについて紹介する。

研究紹介

研究 要点 注意点
Dorman BH, et al. 2000

(PMID10689268)
  • ランダム化比較試験、人工心肺を使用した心臓術後の18歳以下、n=28
  • 人工心肺終了時にマグネシウム30mg/kg投与（n=13）または生理食塩水投与（n=15）の二群比較。
  • 心房性期外収縮、心室性期外収縮、心室頻拍といった不整脈に両群で差はなかったが、プラセボ群の4名（27％）にJETが発生し、低マグネシウム血症を認めた。
  • 元々の目標患者数は100名であったが、プラセボ群でJETが有意に発生しため、倫理面から研究の早期中断となってしまっている。一方で、元々のサンプルサイズの計算方法が記載されていない。
  • そもそものアウトカムの設定に関する詳細の記載がなく、JETの発生率に違いがでたため研究の中断に至った可能性も否定できない。
  • マグネシウム群ではICU滞在中もマグネシウム濃度を正常範囲内に維持できるよう適宜マグネシウム製剤が投与されているが、プラセボ群ではそのような介入もなく、低マグネシウム血症であっても放置されていた可能性がある。
Dittrich S et al. 2003

(PMID12774159)
  • ランダム化比較試験、先天性心疾患に対して人工心肺を用いて手術を施行された患者、新生児から成人まで全ての患者
  • マグネシウム1mmol/kgを維持液内に追加し持続投与（n=65）とプラセボ（n=66）間で、術後24時間以内の不整脈を比較。
  • マグネシウム投与群で、有意に総マグネシウム・イオン化マグネシウム濃度が高く、不整脈発生率が低かった。
  • 小児だけでなく成人も含まれており、年齢の中央値が14,15歳。
  • JETを含め不整脈の診断方法に関する記載なし。
  • 不整脈を診断する医師は血清マグネシウム濃度に対し盲検化されていない。
Verma YS, et al. 2010

(PMID20688775)
  • ランダム化比較試験、大血管転換術を施行された1歳未満の小児、n=50
  • 人工心肺離脱直後のマグネシウム30mg/kg（n=25）または生理食塩水（n=25）で、術後24時間以内の不整脈発生率を比較
  • 術後不整脈の発生率に両群で有意差なし（マグネシウム投与群：1/25 vs. プラセボ群：5/25）
  • 必要なサンプル数が予め計算されておらず、検出力不足の可能性あり。
  • 大血管転換術を施行された患者という背景の統一された患者群であり、術前から両群とも低マグネシウム血症を呈しており、比較的リスクの高い層と言える。それでもアウトカムに有意差がでていないのは、マグネシウム補正の効果がないだけでなく、やはり上記のような検出力不足を考えなくてはならない。
  • 不整脈の診断方法が不明。
Manrique AM, et al. 2010

(PMID19819469)
  • ランダム化比較試験、人工心肺を使用した心臓手術、17歳以下、n=99、
  • 人工心肺中の復温期にマグネシウム使用なし（n=29）、マグネシウム25mh/kg（n=30）、マグネシウム50mg/kg（n=40）で術直後（集中治療室入室10分後）JET発生率を比較。
  • 三群間で、術後集中治療室入室時の低マグネシウム血症発生率に有意差あり。マグネシウム投与なし群では、マグネシウム投与群と比較し有意に術後JETの発生が多かった。
  • マグネシウム投与量だけでなく、血清イオン化マグネシウム濃度も測定され、三群で比較し有意差を認めている。
  • 17歳以下と年齢幅が大きく、例えばマグネシウム非投与群の体重の四分位は2.3〜69kgとかなり幅広い。
  • 術直後のJETのみを評価しており、不整脈が発生しやすい術後24時間以内に対するマグネシウムの役割は不明。
He D, et al. 2018

(PMID29778339)

 
  • 単施設後ろ向き研究、プロペンシティ傾向スコアでマッチング、n=1871、
  • 術中マグネシウム投与なしと、人工心肺中にマグネシウム25mg/kg、人工心肺中にマグネシウムJET50mg/kgとを比較。
  • マグネシウム投与群において、術後不整脈（全て、JET、accelerated junctional rhythm, AET, VT, AV block）の発生率低下と関連し、25mg/kgと50mg/kgで差は認められなかった。
  • アウトカムである術後不整脈の診断方法が曖昧。診断の難しいJETやAETなどへの心房心電図の使用や、不整脈に対し複数人での診断がされているか不明であり、観察研究である以上バイアスを生んでいる可能性あり。
  • 術後不整脈とMgの使用両者と関連しうる、術中カテコラミン使用、大動脈クロスクランプ時間、体温といった交絡因子の調整はされていない。
  • 研究期間が8年間と長い。その間、心臓血管外科的手術や集中治療の進歩とともに、高容量のMg使用と術後不整脈発生低下との関連性が示されているため、時間を介したバイアスがかかっている可能性がある。

これまで、特に術後の房室接合部異所性頻拍（Junctional ectopic tachycardia: JET）の予防効果に対するマグネシウム投与に関し、比較的多くのランダム化比較試験が古くから行われてきた。どの研究も、小さなサンプル数、異なる年齢層や患者背景、不整脈の診断に関する不安などはあるが、人工心肺使用後にマグネシウム濃度が低下し、マグネシウム投与により術後不整脈を減らせる可能性が示唆されている。術後のJET以外の様々な不整脈に対する効果を調べるためには、更なる大きなランダム化比較試験をすべきという意見もあるが、低マグネシウム血症に対するマグネシウム製剤投与のデメリットの低さや費用対効果を考えると、更にランダム化比較試験を行うべきかは難しい判断であろう。ただし、低マグネシウム血症には介入した方が良いであろう一方で、イオン化マグネシウム濃度の目標値を調べた研究はなく、正常範囲内を目指すべきなのか、高めの濃度を目指すべきなのかは不明のままである。

マグネシウム製剤

マグネシウム製剤は、分子量246.47の硫酸マグネシウム水和物（magnesium sulfate hydrate: MgSO4・7H2O）で表記されることが多い。海外で用いられる50％製剤であれば500mg/ml = 500/246.47mmol/ml≒2mmol/ml = 4mEq/mlのマグネシウムが含まれることになる。

一方、日本には、補正用硫酸マグネシウム（1mEq/ml）や、10%製剤であるマグネゾール（約0.8mEq/ml）が存在する。そのため、海外記載の1mgの硫酸マグネシウム水和物は、(1/246.47)*2≒0.008mlの硫酸マグネシウム、1*4/(500*0.8)=0.01mlのマグネゾールということになる。例えば、論文で人工心肺中に50mg/kgのマグネシウムが投与されていれば、補正用硫酸マグネシウム（1mEq/ml）0.4ml/kgを人工心肺中に投与したことを意味する。

References

  1. Jahnen-Dechent W, et al. Clin Kidney J. 2012 Feb;5(Suppl 1):i3-i14. PMID: 26069819.
  2. Johansson M, et al. Weak relationship between ionized and total magnesium in serum of patients requiring magnesium status. Biol Trace Elem Res. 2007 Jan;115(1):13-21. PMID: 17406070.
  3. Külpmann WR, et al. Relationship between ionized and total magnesium in serum. Scand J Clin Lab Invest Suppl. 1996;224:251-8. PMID: 8865441.

 

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