因果推論とDirected Acyclic Graphs (DAG)

今回は、趣向を変えて疫学の話です。因果推論（causal inference）で重要なDirected Acyclic Graphs (DAG)について解説したいと思います。多変量解析でmodelに入れる因子を決定するのに、とても重要なステップです。最後まで読んでいただけると、

が理解できると思います。

では、はじめましょう。

Causal inference (因果推論)とprediction (予測)

因果推論では、ある因子（exposure）があるoutcomeに影響を及ぼしているか（effectがあるか）を推論します。例えば、ある治療薬を使うこと（exposure）でICU死亡率（outcome）にどう影響を与えるのかを調べたい、といった感じです。後述しますが、「association」ではなく「effect」を調べたいのです。

それに対し、predictionでは、あるoutcomeを予測するより良いモデルを作ることが目標になります。ICU入室時の情報を元に、入室後30日時点での死亡率を予測したい、といった感じです。その正答率を上げることが目標であり、何が何を引き起こしているかといった「effect」には興味がなく、強い「association」のある因子を見つけ、より良いモデルを作ることが大切になります。

このcausal inferenceとprediction、似ているようで異なるので注意が必要です。

例えば、ある研究でICU入室時の乳酸値は予後不良因子という結果となったとします。この研究がprediction modelであれば、死亡というアウトカムを「予測」するに際し乳酸が有用な因子であることを意味していますが、高乳酸値が死亡率を上げる（乳酸値が高いから体に悪影響があり死亡する）ことは意味していません。単に、死亡と強く関連しているだけです。

もし乳酸値が死亡率に影響するかどうか調べたければ、DAGを描いて因果推論をする必要があります。

疫学 vs. 統計学

ちなみに、疫学者と統計学者で言葉の使い方がかなり異なります。例えば、統計学者がinteraction termと一言で表していても、疫学者にとってはモデルに入れているときはproduct termと言いますし、その解釈を考えているときはeffect modificationと言います。

また、統計学者にとっては他の因子をコントロールする方法は「adjust」とまとめてしまいますが、疫学者はその調整方法をregression (stratification), propensity score, standardization, IPWなどと分け、「adjust」と言う言葉を嫌います。以下に、幾つか例を挙げました。

因果推論のためのステップ

因果推論をするためには、大まかには以下の3つのステップを踏む必要があります。

1. Expert knowledgeに基づきDAGを描く
2. Identification: ここは、疫学で非常に大切な考え方になりますが、今回は割愛させてください。
3. データを解析する。

これらのステップを踏むことで、effectがあるかどうかを評価できます。そして今回は、そのDAGを解説していきます。

Directed Acyclic Graphs (DAG)

DAGの由来

Causal diagramsやcausal graphsとも呼ばれるDAGですが、因果関係を矢印で表します（Directed）。

そして、diagram上で時間軸は左から右に流れますので、決して左に戻って循環しません（Acyclic）。

このDAGを描くには、expert knowledgeが必要になります。どういうことかと申しますと、例えば吸入麻酔薬で麻酔するのか、プロポフォールなどの静脈麻酔薬で麻酔するのかという決断を、麻酔科医がどのように判断しているのかは、麻酔科医にしかわからない、ということです。喫煙歴、性別、乗り物酔いの既往などがその麻酔方法の選択に影響を与える、ということを知らなければ、DAGを描けません。血液データや外科医によって麻酔方法を変えているのであれば、それらのデータも必要となります。どのような矢印を描くかの判断は、疫学者や統計学者だけではできず、臨床の場で働く医師の知識（expert knowledge）が必要ということになります。

裏を返すと、DAGは描く人それぞれで異なる可能性があります。それはそれで構いません。様々なDAGを描き、それらDAGを元に調整する因子を決めmodelを作成し、effectを計算します。DAG毎にeffectに大きな差がなければ、おそらく知りたいA→Yのeffectは真実だろうと考え、大きな差があれば何か私たちの想像外の因子があると考えDAGを再考、必要であれば追加データの収集が必要となります。

DAGの例

こちらが、最もシンプルな因果推論の例です。

まず、喫煙が肺癌を引き起こしているという矢印を描きます（assumption）。その他には喫煙や肺癌に影響を及ぼす因子がないと考えた場合、他にadjustする必要のある因子がないということなので、最後にデータを解析します。そこで両者にassociationがあるならば、喫煙が肺癌へ何らかの影響を及ぼしている（effectあり）と考えます。

3つの基本的なDAG

基本的なDAGとして、

1. Intermediator
2. Collider
3. Confounder

を知っておく必要があります。逆に、この3つさえ知っておけば、臨床研究の質がグンと上がるだけでなく、疫学者と共通言語を持つことができます。是非知っておいてください。

1. Intermediator (介在因子)

Intermediatorとは、AからYに向かうeffectの間を介在する因子のことです。例えば、喫煙が肺癌を引き起こす機序として、細胞レベルの傷害があるとします。その場合、細胞の傷害は喫煙と肺癌の介在因子（intermediator）であると言えます。このようなintermediatorがあったとしても、AとYの関係性をデータで調べると、「関連あり」となります。DAGを元にassociationありとなったため、この場合、喫煙は肺癌に影響あり、と言うことができます。

では、細胞レベルの傷害がある（orない）人のみに限定して解析するとどうなるでしょうか。このように、解析をあるグループのみに制限することを「条件付け（conditioning）」と言います。例えば、細胞傷害のある人（orない人）のみに制限して解析することを、英語でconditioning on Bやwithin levels of Bというように表現します。これは、回帰分析でその因子をmodelに入れることと同じです。

DAGでは、その因子を四角で囲むことで、条件付けを行ったことを示すことができます。

例えば、細胞レベルの傷害がある人のみを解析した場合、喫煙と肺癌の関係性はどうなるでしょうか。（喫煙から肺癌へのpathwayが細胞傷害以外にない場合）肺癌の原因はあくまで細胞傷害であるため、細胞傷害がある人だけを対象とした場合、もはや喫煙の有無と肺癌の有無に関係性は無くなります。すなわち、「no conditional association」や「independent conditional on B」と表現します。（もちろん、細胞傷害がない人のみを解析した場合も、喫煙と肺癌の関係性はなくなります。）

もし今の説明を聞いて「いや。細胞傷害の有無と肺癌との関係は、喫煙があるかないかによって異なるはずだ」と思った人がいるかもしれません。しかし、それは疫学的にはeffect modification（細胞傷害が肺癌に及ぼす影響が、喫煙の有無によって変わる）と表現し、全く別の概念となります。

2. Collider

次は、上のようなケースを考えてみます。ある癌の原因として、遺伝因子と環境因子があるとします。この場合のDAGは、上のようになります。このように、矢印が集まるcommon effectのことをcolliderと呼びます。

この場合、遺伝因子（A）と環境因子（Y）には関係はありません（もちろん、effectもありません）。遺伝因子があるからといって環境が変化する訳ではありません。データ上も、AとYの間には関連はありません。

もし、癌（S）で条件付けを行った場合はどうなるでしょうか。ある癌患者を対象とします。もしその人が遺伝因子を持っていなかったとしましょう。その場合、癌の原因は環境因子である可能性が高まるでしょう。すなわち、癌患者を対象とした場合、遺伝因子の有無と環境因子の有無に関連ができてしまいます（AとYに因果関係がないにも関わらず、conditional associationが生まれてしまったということです。これを、あるgroupを解析することで生まれるバイアス；selection biasと呼びます。

3. Confounder

最後はconfounder（交絡因子）です。上の例では、喫煙によって指が黄色くなり、喫煙によって肺癌が引き起こされています。黄色い指であることが肺癌を引き起こしている訳ではありません。しかし、この場合、黄色い指（A）の人には肺癌（Y）である可能性が高いので、AとYの間にはassociationあり、ということになります。これも因果推論をやる上ではbiasとなるため、対処しなければなりません。

このようなバイアスを除去する有効な方法が、条件付け（conditioning）です。今回であれば、喫煙群と非喫煙群に分け、黄色い指と肺癌との関連を調べる方法です。DAGで表現すると、Lを四角で囲むことになります。

これは、数字で考えた例です。Yellow fingersと肺癌の関連は、risk ratioで考えると3.06となり、yellow findersがあった場合の方がない場合に比べ肺癌となるriskが3倍高いと言えます。しかし、果たしてyellow fingersが肺癌を引き起こしているのかを考えるのであれば、喫煙の有無で分けて解析しなければなりません。

このように、喫煙の有無で分けて解析すると、どちらもrisk ratioは1となり、Yellow fingersと肺癌の関係は無しとなります。

まとめ

以下が、DAGの基本となるintermediator, collider, confounderのまとめになっています。AからYへのeffectを評価したい場合、intermediator (B)とcollider (S)は調整してはならず（モデルに入れてはならず）、confounder(L)は調整しなければなりません（モデルに入れなければならない）。

いかがでしたか。

DAGは因果推論の基本ですが、因果推論をしている（or したい）多くの日本人医師が教育されることのなかった分野だと思います。是非理解し、今後の研究に役立ててください。

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Reference